Vanaf het begin van de pandemie merkten artsen op dat mensen die met ernstige Covid-19 in het ziekenhuis belandden en die onder andere schade aan de longen kregen, het grootste deel van de interne schade niet rechtstreeks door het virus zelf werd veroorzaakt, maar door een storm van immuunreacties veroorzaakt door het lichaam om de infectie te bestrijden. Onderzoekers wisten dat deze zogenaamde cytokinestormen schadelijk waren, maar ze wisten niet waarom het SARS-CoV-2-virus ze veroorzaakten. Een nieuwe studie die woensdag in het tijdschrift Nature is gepubliceerd, helpt te verklaren hoe deze overreacties van het immuunsysteem optreden bij Covid-19-patiënten. Uit de studie bleek dat het SARS-CoV-2-virus bepaalde soorten immuuncellen, monocyten en macrofagen, kan infecteren.

Immuuncellen zijn geïnfecteerd

Monocyten en macrofagen zijn witte bloedcellen en ze zijn frontliniewerkers van het immuunsysteem. Het is hun taak om in het bloed en de weefsels te circuleren om ziekteverwekkers te vinden en te vernietigen. Ze doen dit door ze te eten – of eigenlijk, omringen en absorberen – bedreigingen zoals virussen om te voorkomen dat ze andere cellen kunnen infecteren.

Zodra een slechte actor is geabsorbeerd, kunnen deze cellen een cellulaire afvalverwijdering, een endosoom genaamd, die het infectieproces normaal gesproken uitschakelt. In het geval van het SARS-CoV-2-virus gebeurt dat echter niet. Het virus verlaat het endosoom en ontsnapt in het lichaam van de cel, waar het kopieën van zichzelf begint te maken. “De virussen worden niet alleen opgenomen, maar zodra ze worden opgenomen, begint het virus zich te vermenigvuldigen, dus dat was verrassend”, zegt dr. Judith Lieberman, een kinderimmunoloog in het Boston Children’s Hospital, die het onderzoek leidde. Een virus dat kopieën van zichzelf in het lichaam begint te maken, is nooit goed, maar wanneer dit met deze beschermende cellen gebeurt, activeert het een reeks alarmen van het volgende niveau.

Vurige dood

Deze alarmen roepen op hun beurt middelen op die inflammasomen worden genoemd en die in wezen reageren door alles te vernietigen. Ze helpen de geïnfecteerde cel te sterven door pyroptose, of ‘vurige dood’.

Pyroptose is een nieuw erkend fenomeen. Het komt ook voor bij andere ziekten, zoals sepsis. “Wanneer cellen sterven door pyroptose, geven ze allerlei ontstekingseiwitten vrij die koorts veroorzaken en meer immuuncellen naar de site oproepen”, zei Lieberman. Het veroorzaakt een cascade van crisissignalen die heel moeilijk te stoppen is.

“We hebben geen enkele manier om dat te behandelen als het eenmaal is begonnen. Het is net een klein vuurtje. Het verspreidt zich en explodeert en geen enkele brandblusser kan het doven”, zei ze.

Bij het vergelijken van de bloedcellen van gezonde mensen met die van zowel mensen die met Covid-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen als het bloed van mensen met een longontsteking door andere oorzaken, ontdekten onderzoekers dat dit proces vaker lijkt voor te komen bij Covid-19.

“Alle patiënten die we bestudeerden, vertoonden tekenen van ademnood en longontsteking. Degenen die SARS-CoV-2 hadden, hadden veel meer van deze inflammasomen en stervende cellen”, zei Lieberman. “Dus het is waarschijnlijk dat SARS-CoV-2 het bijzonder goed kan induceren, maar we weten niet waarom.” Lieberman zei dat de studie ook helpt verklaren waarom mensen die ouder zijn of onderliggende gezondheidsproblemen hebben, zoals obesitas of diabetes, een groter risico lopen op ernstige gevolgen van Covid-19. Die aandoeningen zijn al geassocieerd met een bepaald niveau van ontsteking in het lichaam.

“Ze hebben veel, veel meer kans op deze inflammatoire schade. Ze hebben sowieso een soort van langzame verbranding. En als het eenmaal begint, is het echt moeilijk om het te stoppen”, zei ze.

De rol van antilichamen

Er is nog een ander proces dat dit kan tegen gaan. Monocyten en macrofagen missen ACE-2-receptoren, de deuren die het virus gebruikt om aan te sluiten op andere soorten cellen en deze te infecteren. In plaats daarvan komt het virus deze cellen binnen vanwege een andere helper van het immuunsysteem – de Y-vormige antilichamen die het virus vastgrijpen in een poging te voorkomen dat het zich aan onze cellen hecht.

Wanneer antilichamen virussen grijpen, steekt de staart van het antilichaam – het FC-gedeelte genoemd – uit. Die stengel fungeert als een vlag om monocyten en macrofagen naar beneden te zwaaien om hen te laten weten dat ze weerstand moeten bieden.

Niet alle monocyten herkennen dezelfde antistoffen. Uit de studie bleek dat mensen met Covid-19 meer een ongebruikelijk type monocyt hadden met CD16-receptoren. Deze receptoren herkennen de stelen van antilichamen die het lichaam maakt om het SARS-CoV-2-virus te bestrijden.

Die antilichamen verbinden zich met monocyten met CD16-receptoren, waardoor de cel het virus opneemt. Eenmaal binnen begint het virus zichzelf te kopiëren, wat de schadelijke ontstekingsreactie veroorzaakt.

John Wherry, directeur van het Institute for Immunology aan de Perelman School of Medicine van de University of Pennsylvania, zei dat dit iets is waar we ons bij Covid-19-infecties over afvroegen, of er misschien een soort van antilichaamversterking van ziekte is. Wherry was niet betrokken bij het onderzoek.

Hij zei dat dit ook kan gebeuren met andere infecties, zoals knokkelkoorts. Hoe vaker een persoon besmet raakt met het dengue-virus, hoe zieker ze worden bij elke volgende aanval. Dat is het tegenovergestelde van wat er zou moeten gebeuren. Een persoon die herstelt van een infectie, heeft meestal een betere bescherming tegen toekomstige infecties.

Eerdere infecties

Wherry zei dat er geen bewijs is dat de antilichamen die deze ernstige ontstekingsreacties mogelijk maken, afkomstig zijn van eerdere infecties of van andere soorten coronavirussen. Hij zei dat bij infecties snel antilichamen worden aangemaakt en dat de antilichamen die hier aan het werk zijn waarschijnlijk zijn gemaakt als reactie op de huidige ziekte van de persoon. Op die manier is het anders dan wat er gebeurt met dengue.

De antilichamen die door vaccins worden gegenereerd, lijken echter niet de monocytinfecties en de ontstekingscascades die daarop volgen te vergemakkelijken. Dat hebben ze in het onderzoek getest.

“Ik denk dat wat hier interessant aan was, was dat het een aanwijzing en misschien zelfs enkele medicamenteuze doelen zou kunnen bieden waarom sommige van de ontstekingen die we bij ernstige covid-patiënten zien, op de verkeerde manier beginnen of uit de hand lopen”, zei Wherry. “Dus dat is waar ik denk dat dit best interessant is.”